Strona główna

Charakterystyka produktu leczniczego nazwa produktu leczniczego


Pobieranie 79.09 Kb.
Data19.06.2016
Rozmiar79.09 Kb.
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Immunoprin, 75 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda tabletka zawiera 75 mg azatiopryny (Azathioprinum).
Jedna tabletka powlekana zawiera 54,15 mg laktozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletka powlekana
Jasnożółta, okrągła tabletka z linią podziału.
Tabletkę można podzielić na połowy, ale jej podział nie jest przewidziany (patrz punkt 4.2).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Immunoprin jest wskazany w skojarzonym leczeniu immunosupresyjnym jako lek uzupełniający do innych leków hamujących odporność, które stanowią podstawę schematu leczenia (podstawowa immunosupresja).
Immunoprin jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w celu zapobiegania reakcji odrzucania przeszczepu u pacjentów z alogenicznymi przeszczepami nerki, wątroby, serca, płuc lub trzustki.
Immunoprin jest stosowany jako antymetabolit o działaniu immunosupresyjnym w monoterapii albo (częściej) w skojarzeniu z innymi lekami (zazwyczaj kortykosteroidami) i (lub) innymi metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź układu odpornościowego. Działanie lecznicze może ujawnić się dopiero po kilku tygodniach lub miesiącach i może obejmować działanie oszczędzające steroidy, wskutek tego zmniejszając toksyczność związaną z podawaniem dużych dawek kortykosteroidów lub ich długotrwałym stosowaniem.
Immunoprin jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi lekami oraz metodami leczenia w ciężkich przypadkach następujących chorób u pacjentów, którzy nie tolerują kortykosteroidów lub są od nich uzależnieni oraz u pacjentów, u których terapeutyczna odpowiedź jest niewystarczająca mimo leczenia dużymi dawkami steroidów:


  • ciężkie aktywne reumatoidalne zapalenie stawów, którego objawów nie można kontrolować środkami o mniejszej toksyczności (lekami przeciwreumatycznymi wpływającymi na przebieg choroby, ang. disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs);

  • ciężkie lub umiarkowanie ciężkie zapalne choroby jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego);

  • toczeń rumieniowaty układowy;

  • zapalenie skórno-mięśniowe (dermatomyositis) i wielomięśniowe (polymyositis);

  • przewlekłe czynne zapalenie wątroby o podłożu autoimmunologicznym;

  • wieloguzkowe zapalenie tętnic;

  • niedokrwistość hemolityczna o podłożu autoimmunologicznym;

  • oporna na leczenie przewlekła idiopatyczna plamica małopłytkowa.


4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Podanie doustne.

Tabletkę należy przyjmować popijając co najmniej jedną szklanką płynu (200 ml).

Tabletki należy przyjmować podczas posiłków w celu zmniejszenia ryzyka nudności.
Przeszczepienie narządów

W zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu leczenia można stosować dawkę do 5 mg/kg mc./dobę. Dawka podtrzymująca może wynosić od 1 do 4 mg/kg mc./dobę i musi być dostosowana zgodnie z wymaganiami klinicznymi i tolerancją ze strony układu krwiotwórczego.


Dowody wskazują, że ze względu na ryzyko odrzucenia przeszczepu leczenie produktem Immunoprin należy prowadzić stale, nawet jeśli konieczne już są tylko małe jego dawki.
Inne wskazania

Dawka początkowa wynosi zwykle od 1 do 3 mg/kg mc./dobę. Należy ją skorygować zgodnie z odpowiedzią kliniczną (która może nie być widoczna przez kilka tygodni lub miesięcy leczenia) oraz tolerancją układu krwiotwórczego.

Po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie można rozważyć zmniejszenie dawki do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. W razie braku poprawy stanu pacjenta w ciągu trzech do sześciu miesięcy należy rozważyć odstawienie tego produktu leczniczego.

Dawka podtrzymująca może wahać się od mniej niż 1 mg/kg mc./dobę do 3 mg/kg mc./dobę, zależnie od leczonej choroby i indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie, z uwzględnieniem tolerancji układu krwiotwórczego.


W leczeniu przewlekłego czynnego zapalenia wątroby stosuje się zwykle dawkę dobową od 1,0 do 1,5 mg/kg mc.
Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby:

U pacjentów z niewydolnością nerek i (lub) wątroby azatioprynę należy podawać w dawkach najmniejszych w zakresie zwykle stosowanych dawek. Stosowanie produktu Immunoprin u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).


Stosowanie u dzieci i młodzieży:

Brak wystarczających danych, aby można było zalecać stosowanie produktu Immunoprin w leczeniu młodzieńczego przewlekłego reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia rumieniowatego układowego, zapalenia skóry i mięśni albo wieloguzkowego zapalenia tętnic.


W innych wskazaniach zalecenia dotyczące dawkowania są takie same dla dzieci i młodzieży, jak dla dorosłych.
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku:

Nie ma szczególnych informacji na temat tolerancji produktu Immunoprin przez pacjentów w podeszłym wieku. Zaleca się, aby stosowane były dawki najmniejsze w zakresie zwykle stosowanych dawek (patrz kontrola morfologii krwi w punkcie 4.4).


Jeśli azatiopryna stosowana jest jednocześnie z allopurynolem, oksypurynolem lub tiopurynolem, jej dawkę należy zmniejszyć do jednej czwartej pierwotnej dawki (patrz punkt 4.5).
Działanie lecznicze produktu może być widoczne po kilku tygodniach lub miesiącach stosowania.
Produkt leczniczy można podawać długotrwale, chyba że pacjent go nie toleruje.
Odstawienie produktu Immunoprin należy przeprowadzać stopniowo, pod ścisłą kontrolą lekarza.
Należy unikać dzielenia tabletek. Jeśli podział tabletki jest konieczny, należy unikać zanieczyszczenia skóry oraz wdychania cząstek tabletki (patrz punkty 4.4 i 6.6).
Do właściwego długotrwałego leczenia należy w razie konieczności stosować inny produkt, zawierający 25 mg azatiopryny.
4.3 Przeciwwskazania


  • Nadwrażliwość na azatioprynę, 6-merkaptopurynę (metabolit azatiopryny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

  • Ciężkie zakażenia.

  • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub szpiku kostnego.

  • Zapalenie trzustki.

  • Stosowanie żywych szczepionek, zwłaszcza BCG, szczepionki przeciw ospie wietrznej oraz przeciw żółtej gorączce.

  • Ciąża, chyba że korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.6).

  • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).


4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Stosowanie produktu Immunoprin wiąże się z pewnym ryzykiem. Nie należy go przepisywać, jeśli przez cały czas trwania leczenia nie jest możliwe odpowiednie monitorowanie toksycznego działania leku u pacjenta.


  • Podczas pierwszych ośmiu tygodni leczenia co najmniej raz na tydzień musi być zbadana pełna morfologia krwi, włącznie z oznaczaniem liczby płytek krwi. Częstsze badania należy wykonywać w razie:

- stosowania leku w dużych dawkach,

- pacjentów w podeszłym wieku,

- zaburzeń czynności nerek,

- lekkich do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (patrz również punkty 4.2 i 5.2),

- lekkiego do umiarkowanego zahamowania czynności szpiku kostnego (patrz również punkt 4.2),

- pacjentów z nadczynnością śledziony.



Po 8 tygodniach leczenia można zmniejszyć częstość kontroli morfologii krwi. Zaleca się, aby pełna morfologia krwi była badana co miesiąc lub w odstępach nie dłuższych niż 3 miesiące.
Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego informowania lekarza o wystąpieniu owrzodzenia w gardle, gorączce, zakażeniach, siniakach, krwawieniach albo innych objawach zahamowania czynności szpiku kostnego.


  • Należy regularnie kontrolować czynność wątroby, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.




  • Istnieją osoby z wrodzonym niedoborem enzymu metylotransferazy tiopuryny (TPMT), którzy mogą być nietypowo wrażliwi na mielosupresyjne działanie azatiopryny i podatni na gwałtowne zahamowanie czynności szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia azatiopryną. Problem ten może zaostrzyć się podczas jednoczesnego podawania leków hamujących TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Donoszono również, że zmniejszona aktywność TPMT zwiększa ryzyko wtórnych białaczek i mielodysplazji u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę (czynny metabolit azatiopryny) w skojarzeniu z innymi cytostatykami (patrz punkt 4.8).




  • Ograniczone dane wskazują, że Immunoprin jest nieskuteczny u pacjentów z dziedzicznym niedoborem fosforybozylotransferazy hipokantynowo-guaninowej (zespół Lesha-Nyhana), dlatego nie należy go stosować u tych pacjentów.




  • Należy ściśle kontrolować parametry układu krzepnięcia podczas jednoczesnego stosowania produktu Immunoprin i leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny (patrz punkt 4.5).




  • Odstawienie produktu Immunoprin może spowodować znaczne pogorszenie przebiegu choroby podstawowej, np. tocznia rumieniowatego układowego z zapaleniem nerek, zapalenia skórno-mięśniowego i wielomięśniowego, choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia guzkowatego tętnic, przewlekłej opornej na leczenie idiopatycznej plamicy małopłytkowej, niedokrwistości hemolitycznej o podłożu autoimmunologicznym, ciężkiego aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów lub zapalenia wątroby o podłożu autoimmunologicznym.




  • Odstawianie produktu Immunoprin powinno zawsze być procesem stopniowym, prowadzonym pod ścisłą obserwacją lekarza.




  • Jeśli podczas leczenia produktem Immunoprin stosowane są szczepionki inaktywowane lub anatoksyny, należy zawsze kontrolować odpowiedź immunologiczną przez określenie miana przeciwciał.




  • U pacjentów leczonych produktem Immunoprin występowało zwiększenie liczby nowotworów skóry. Występowały one głównie na obszarach skóry narażonych na światło słoneczne. Należy ostrzec pacjentów, aby unikali nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne lub promieniowanie UV. Należy regularnie badać skórę pacjentów (patrz także punkt 4.8).




  • Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niewyleczonymi ostrymi zakażeniami (patrz także punkt 4.3).




  • Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o działaniu cytotoksycznym mogą otrzymywać Immunoprin jedynie pod kontrolą.


Mutagenność

Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano nieprawidłowości chromosomalne. Trudno ocenić rolę azatiopryny w rozwoju tych nieprawidłowości.


Rakotwórczość (patrz również punkt 4.8)

U pacjentów leczonych immunosupresyjnie istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych (non-Hodgkin’s) i innych nowotworów, zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych), mięsaków (Kaposiego i non-Kaposi) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że ryzyko związane jest bardziej z intensywnością, czasem trwania immunosupresji niż ze stosowaniem jakiegoś konkretnego leku. Opisywano, że po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leczenia immunosupresyjnego może dochodzić do częściowej lub całkowitej regresji chłoniaków nieziarniczych (non-Hodgkin's) i mięsaków Kaposiego.


Uwagi dotyczące przygotowania produktu leczniczego do stosowania:

Azatiopryna ma działanie mutagenne i potencjalnie rakotwórcze. Podczas stosowania takich substancji konieczne są odpowiednie środki ostrożności. Dotyczy to zwłaszcza pielęgniarek w ciąży (patrz punkt 6.6).

Jeśli konieczne jest podzielenie tabletki, należy unikać kontaktu skóry z pyłem powstałym podczas dzielenia albo z miejscem, w którym nastąpił podział tabletki (patrz punkt 4.2 i 6.6).
Laktoza

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.


4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji


  1. Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują metabolizm azatiopryny przez blokowanie enzymu oksydazy ksantynowej. Jeśli allopurynol, oksypurynol i (lub) tiopurynol podawane są jednocześnie z azatiopryną, należy zmniejszyć dawkę azatiopryny do jednej czwartej zwykłej dawki (patrz punkt 4.2).




  1. Istnieją dowody kliniczne, że azatiopryna wpływa antagonistycznie na działanie niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie szkieletowe, takich jak kurara, d-tubokuraryna i pankuronium. Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna odwraca blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez d- tubokurarynę i nasila działanie sukcynylocholiny blokujące połączenia nerwowo-mięśniowe. Pacjentom należy zalecić, aby przed zabiegiem poinformowali anestezjologa o stosowaniu leku Immunoprin.




  1. Jeśli azatiopryna stosowana jest jednocześnie z innymi środkami immunosupresyjnymi, takimi jak cyklosporyna lub takrolimus, należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko nadmiernej immunosupresji.




  1. Obserwowano interakcje azatiopryny z infliksymabem podczas leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna. U pacjentów przyjmujących długotrwale azatioprynę występowało przemijające zwiększenie stężenia nukleotydu 6-tioguanidyny (6-TGN, który jest czynnym metabolitem azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po infuzji infliksymabu, które powracały do wcześniejszych wartości po 3 miesiącach.




  1. Istnieje ryzyko zwiększenia hamującego szpik kostny działania azatiopryny wskutek hamowania jej metabolizmu w wątrobie, jeśli azatiopryna jest podawana jednocześnie z pochodnymi kwasu aminosalicylowego, takimi jak olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna (patrz punkt 4.4).




  1. Zgłaszano, że jednoczesne stosowanie z azatiopryną powodowało zahamowanie przeciwzakrzepowego działania warfaryny i fenprokumonu. Dlatego należy ściśle kontrolować parametry krzepnięcia krwi.




  1. Jednoczesne leczenie azatiopryną i inhibitorami konwertazy angiotensyny, trimetoprymem z sulfametoksazolem, cymetydyną albo indometacyną zwiększa ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4).




  1. Jednoczesne leczenie azatiopryną i lekami o działaniu hamującym czynność szpiku kostnego lub o właściwościach cytotoksycznych może nasilić działanie toksyczne na szpik kostny. Dotyczy to także terapii mielosupresyjnych, których stosowanie zakończono na krótko przed rozpoczęciem leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.4).




  1. Wykazano, że furosemid in vitro zmniejsza metabolizm azatiopryny w hodowlach tkankowych wątroby ludzkiej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.




  1. Działanie immunosupresyjne azatiopryny może prowadzić do wystąpienia nietypowej i potencjalnie szkodliwej reakcji na żywe szczepionki. Z tego względu, na podstawie teoretycznych przesłanek, stosowanie szczepionek żywych u pacjentów leczonych azatiopryną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).




  1. Prawdopodobna jest zmniejszona odpowiedź na szczepionki inaktywowane. U pacjentów leczonych azatiopryną w skojarzeniu z kortykosteroidami obserwowano zmniejszenie odpowiedzi na szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.

Wyniki niewielkiego badania klinicznego wskazywały, że azatiopryna stosowana w standardowych dawkach terapeutycznych nie wpływa szkodliwie na odpowiedź na poliwalentną szczepionkę przeciw pneumokokom. Oceniano to na podstawie średniego miana swoistego przeciwciała przeciw otoczce bakterii (patrz punkt 4.4).


4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża

Produktu Immunoprin nie wolno stosować w okresie ciąży bez starannej oceny ryzyka i korzyści (patrz punkt 4.3).

W badaniach na zwierzętach stwierdzono teratogenne i embriotoksyczne działanie azatiopryny (patrz punkt 5.3).

Po podawaniu leku matce wykazano obecność azatiopryny i jej metabolitów w małych stężeniach we krwi płodu i w płynie owodniowym. U wielu noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę w czasie ciąży, obserwowano leukopenię i (lub) małopłytkowość. Zaleca się szczególnie staranną kontrolę morfologii krwi u matki i zmniejszenie dawki azatiopryny w razie wystąpienia leukopenii. Pacjenci w wieku rozrodczym (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) muszą stosować środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia azatiopryną i przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu.

Dotyczy to również pacjentów ze zmniejszoną płodnością na skutek przewlekłej mocznicy, gdyż po przeszczepieniu narządu następuje zwykle powrót płodności.

Zgłaszano, że azatiopryna ma wpływ na skuteczność antykoncepcyjnych wkładek wewnątrzmacicznych. Dlatego zaleca się stosowanie innych albo dodatkowych metod antykoncepcji.


Po wewnątrzmacicznej ekspozycji na azatioprynę w skojarzeniu z prednizonem obserwowano czasowe osłabienie czynności układu odpornościowego. Notowano opóźnienie wzrostu śródmacicznego oraz porody przedwczesne, jeśli azatiopryna przyjmowana była w czasie ciąży w skojarzeniu z prednizolonem. Nie są znane odległe następstwa stosowania azatiopryny w ciąży, ale wiele dzieci eksponowanych na tę substancję in utero, osiągnęło obecnie wiek 10 lat i rozwijało się dotychczas bez problemów.
Wpływ na płodność

Związanemu ze stosowaniem produktu Immunoprin ustąpieniu objawów przewlekłej niewydolności nerek po przeszczepieniu nerek, towarzyszyło zwiększenie płodności u biorców przeszczepów, zarówno kobiet, jak i mężczyzn (metody antykoncepcji, patrz wyżej).


Karmienie piersią

W siarze i w mleku kobiet leczonych azatiopryną wykryto obecność czynnego metabolitu azatiopryny, 6-merkaptopuryny. Jednoczesne karmienie piersią i stosowanie azatiopryny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).


4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Ze względu na możliwość wystąpienia niepożądanych działań leku, takich jak zawroty głowy oraz ze względu na różne indywidualnie występujące reakcje, leczenie azatiopryną może niekorzystnie wpływać na zdolność czynnego prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Należy to wziąć pod uwagę, zwłaszcza w skojarzeniu z alkoholem.
4.8 Działania niepożądane
Można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych u około 15% pacjentów.

Rodzaj, częstość i nasilenie działań niepożądanych może zależeć od dawki azatiopryny i czasu trwania leczenia, jak również od choroby podstawowej lub innych jednoczesnych terapii.


Głównym działaniem niepożądanym azatiopryny jest zależne od dawki, zwykle odwracalne zahamowanie czynności szpiku kostnego, prowadzące do leukopenii, małopłytkowości i niedokrwistości. Leukopenia może wystąpić u ponad 50% wszystkich pacjentów przyjmujących azatioprynę w standardowych dawkach.
Częstość działań niepożądanych określono następująco:

Bardzo często (1/10)

Często (1/100 do <1/10)

Niezbyt często (1/1000 do <1/100)

Rzadko (1/10 000 do <1/1000)

Bardzo rzadko (<1/10 000)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Pacjenci po przeszczepie otrzymujący azatioprynę w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.

Bardzo często: zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne
Inne wskazania

Niezbyt często: zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne


Pacjenci otrzymujący azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zwłaszcza z kortykosteroidami, wykazywali zwiększoną wrażliwość na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne.
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rzadko: nowotwory, w tym chłoniaki nieziarnicze (non-Hodgkin’s), nowotwory skóry (czerniaki i nowotwory nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i non-Kaposi), rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja (patrz punkt 4.4)


Ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych i innych nowotworów, zwłaszcza skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych), mięsaków (Kaposiego i non-Kaposi) i raka szyjki macicy in situ jest większa u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, zwłaszcza u biorców przeszczepów otrzymujących intensywną immunosupresję. U tych pacjentów należy stosować w leczeniu podtrzymującym najmniejsze skuteczne dawki. Wydaje się, że większe ryzyko rozwoju chłoniaków nieziarniczych u pacjentów leczonych immunosupresyjnie z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów w porównaniu z ogólną populacją wynika przynajmniej częściowo z choroby podstawowej. Istnieją rzadkie doniesienia o przypadkach ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (niektóre z nich z towarzyszącymi zmianami chromosomalnymi).
Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego; leukopenia

Często: małopłytkowość

Niezbyt często: niedokrwistość

Rzadko: agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu czerwonokrwinkowego
Stosowanie azatiopryny może wiązać się z zależnym od dawki i zwykle przemijającym zahamowaniem czynności szpiku kostnego, objawiającym się najczęściej leukopenią, lecz niekiedy również niedokrwistością i małopłytkowością, rzadko agranulocytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Działanie to występuje zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT) i z niewydolnością nerek lub wątroby oraz u pacjentów, którym nie zmniejszono dawek azatiopryny podczas jednoczesnego podawania allopurynolu.

Podczas stosowania azatiopryny obserwowano odwracalne, zależne od dawki zwiększenie średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych. Stwierdzano również megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, jednak ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu etytrocytarnego występowały rzadko.


Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie naskórka

Opisywano kilka różnych zespołów klinicznych po podaniu azatiopryny, które wydają się spowodowane reakcjami idiosynkratycznymi. Objawy kliniczne obejmują ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wykwity skórne, wysypkę, napalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i zastój żółci (patrz: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych). W wielu przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło związek tych objawów z jej stosowaniem. W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny i wdrożenie w razie konieczności leczenia podtrzymującego krążenie powodowało całkowite ustąpienie objawów.

Bardzo rzadko opisywano przypadki śmiertelne, w których inne ciężkie stany patologiczne przyczyniły się do zgonu pacjenta.

Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości na azatioprynę, należy w każdym przypadku szczegółowo rozważyć konieczność dalszego jej podawania.


Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko: przemijające zapalenie płuc


Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności i jadłowstręt ze sporadycznymi wymiotami

Niezbyt często: zapalenie trzustki

Rzadko: zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków i perforacja odnotowana u pacjentów po przeszczepach, ciężka biegunka u pacjentów z zapaleniem jelit.


U mniejszości pacjentów wystąpiły nudności po pierwszym podaniu azatiopryny. Wydaje się, że podawanie tabletek po posiłkach zmniejsza to działanie.

U leczonych immunosupresyjnie pacjentów po przeszczepieniu narządów notowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenie jelita grubego i uchyłków oraz perforację jelit. Etiologia tych powikłań pozostaje niewyjaśniona, a powodem mogą byt duże dawki glikokortykosteroidów. U pacjentów leczonych azatiopryną z powodu zapalenia jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu produktu leczniczego.


U niewielkiej liczby pacjentów leczonych azatiopryną notowano zapalenie trzustki, zwłaszcza u pacjentów po przeszczepieniu nerek i u pacjentów, u których rozpoznano zapalenie jelit. Trudno ustalić związek przyczynowy między zapaleniem trzustki a konkretnym lekiem, chociaż w kilku przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło jego związek z wystąpieniem choroby.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zastój żółci i pogorszenie wyników testów czynności wątroby

Rzadko: zagrażające życiu uszkodzenie wątroby
Sporadycznie notowano zastój żółci i pogorszenie wyników testów czynności wątroby w związku ze stosowaniem azatiopryny, przemijające zwykle po przerwaniu leczenia. Objawy te mogą być związane z reakcją nadwrażliwości (patrz: Reakcje nadwrażliwości).

Długotrwałe stosowanie azatiopryny, zwłaszcza u pacjentów po przeszczepieniu narządów, rzadko powodowało uszkodzenie wątroby stanowiące zagrożenie dla życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatok naczyniowych, zmiany o typie peliosis hepatis, chorobę żylno-okluzyjną oraz guzkowy rozrost regeneracyjny wątroby. Jeśli podejrzewa się chorobę żylno-okluzyjną, stosowanie produktu Immunoprin należy przerwać. W niektórych przypadkach odstawienie azatiopryny powodowało tymczasowe lub stałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby.


Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: łysienie


Wielokrotnie opisywano wypadanie włosów u pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi lekami immunosupresyjnymi. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie mimo kontynuowania leczenia. Związek między stosowaniem azatiopryny a łysieniem nie jest udowodniony.
4.9 Przedawkowanie
Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Niewyjaśnione zakażenie, owrzodzenie gardła, wybroczyny i krwawienie są głównymi objawami przedawkowania produktu Immunoprin. Wynikają one z zahamowania czynności szpiku kostnego, które może być największe po 9-14 dniach. Wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu pojedynczej, dużej dawki. Istnieje doniesienie o przyjęciu jednorazowo 7,5 g azatiopryny. Bezpośrednio po przyjęciu leku wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, później odnotowano nieznaczną leukopenię i niewielkie zmiany czynności wątroby. W trakcie powrotu do zdrowia nie wystąpiły inne problemy.


Postępowanie

Nie ma swoistej odtrutki. Stosowano płukanie żołądka. Konieczna jest obserwacja pacjenta, w tym monitorowanie zaburzeń hematologicznych, w celu szybkiego wdrożenia leczenia ewentualnych działań niepożądanych. Wartość dializy w razie przedawkowania azatiopryny nie jest znana, choć azatiopryna może być częściowo dializowana.



5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: inne środki immunosupresyjne

Kod ATC: L04AX01


Azatiopryna jest imidazolową pochodną 6-merkaptopuryny (6-MP). W warunkach in vivo jest szybko rozkładana do 6-MP i 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu.
6-merkaptopuryna łatwo przenika przez błony komórkowe i przekształcana jest wewnątrz komórki do kilku tioanalogów purynowych, w tym do głównego czynnego nukleotydu, kwasu tioinozynowego. Szybkość konwersji różni się u poszczególnych osób. Nukleotydy nie przenikają przez błony komórkowe, dlatego nie krążą w płynach ustrojowych. Niezależnie od tego, czy 6-merkaptopuryna została podana bezpośrednio, czy in vivo po uwolnieniu z azatiopryny, wydalana jest głównie w postaci nieaktywnego utlenionego metabolitu kwasu tiomoczowego. Powstaje on w procesie utleniania katalizowanym przez oksydazę ksantynową, której aktywność hamuje allopurynol. Nie określono dokładnie aktywności pochodnej metylonitroimidazolowej. Jednak porównanie działania azatiopryny i 6-merkaptopuryny na kilka układów w organizmie wskazuje, że pochodna metylonitroimidazolowa wpływa na działanie azatiopryny. Oznaczenie stężenia azatiopryny lub

6-merkaptopuryny w osoczu nie ma wartości prognostycznej dla skuteczności terapeutycznej czy toksyczności tych substancji.


Azatiopryna wpływa zarówno na odpowiedź immunologiczną, jak i na wzrost nowotworów. Jej główne znaczenie polega na hamowaniu odpowiedzi immunologicznej. Nie wiadomo, jaki jest dokładny mechanizm tego działania. Sugerowano następujące mechanizmy działania azatiopryny:


  • Działanie powstającej 6-merkaptopuryny jako antymetabolitu purynowego.

  • Ewentualne blokowanie grup -SH przez alkilację.

  • Hamowanie wielu szlaków metabolicznych biosyntezy kwasów nukleinowych, a przez to zapobieganie proliferacji i aktywności komórek układu odpornościowego (limfocytów B i T).

  • Uszkodzenie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) przez włączenie tioanalogów zasad purynowych.


5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Azatiopryna jest dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu krwi występują w ciągu 1–2 godzin po przyjęciu dawki leku.

Azatiopryna jest szybko dystrybuowana w organizmie. Okres półtrwania w osoczu wynosi od 3 do 5 godzin. Jedynie 30% leku wiąże się z białkami osocza; 12,5% leku przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.


Azatiopryna podlega znacznemu metabolizmowi do kwasu 6-tioinozynowego oraz metylomerkaptopuryno-rybonukleotydu, które są częściowo odpowiedzialne za działanie leku.
Działanie in vivo jest bardziej złożone w związku z działaniem metylonitroimidazolu, który także jest wykrywany.
Do 50% dawki wydalane jest w moczu w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu, z tego około 10% w postaci niezmienionej. Jedynie 12,6% dawki zostaje wydalone w ciągu 48 godzin z kałem. Nie dowiedziono występowania krążenia jelitowo-wątrobowego.
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne być może zmniejszenie dawki azatiopryny, przypuszczalnie na skutek zmniejszenia wydalania czynnych metabolitów azatiopryny.
Metabolizm azatiopryny jest zmieniony także u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dochodzi do zmniejszonego przekształcania leku do postaci czynnej, a szczególnie rozkładu do metabolitów, które ulegają wydaleniu (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Obecność merkaptopuryny, czynnego metabolitu azatiopryny stwierdzono w siarze i w mleku kobiet przyjmujących azatioprynę.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach na wielu gatunkach zwierząt wykazano teratogenne albo letalne działanie azatiopryny na zarodki, z różnym stopniem wrażliwości u poszczególnych gatunków. U królików azatiopryna podawana w dawce 5-15 mg/kg mc./dobę od 6. do 14. dnia ciąży powodowała wady kośćca. U myszy i szczurów azatiopryna podawana od 3. do 12. dnia ciąży w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę wykazywała działanie letalne wobec zarodków.
Azatiopryna wykazywała działanie mutagenne w wielu testach określających działanie genotoksyczne in vitro oraz in vivo.
W długotrwałych badaniach działania rakotwórczego na myszach i na szczurach stwierdzono, że azatiopryna podawana w dawkach do dwóch razy większych od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi zwiększała częstość mięsaków limfatycznych (u myszy) oraz guzów nabłonkowych i raków (u szczurów).

6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Celuloza mikrokrystaliczna (E460)

Laktoza jednowodna

Skrobia kukurydziana

Powidon K25

Kroskarmeloza sodowa

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna
Otoczka:

Alkohol poliwinylowy

Talk

Makrogol 3350



Polisorbat 80
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
4 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Polietylenowy pojemnik z polietylenową zakrętką.

Opakowania zawierają 50 i 100 tabletek powlekanych.


Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Stosowanie tabletek z nienaruszoną otoczką nie wiąże się z żadnym ryzykiem. W takich przypadkach nie ma konieczności stosowania szczególnych środków ostrożności.
Jednak w przypadkach, gdy personel pielęgniarski dzieli tabletki, należy zachować ściśle instrukcje dotyczące postępowania ze środkami cytotoksycznymi (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Pozostała ilość produktu leczniczego oraz zanieczyszczone środki pomocnicze należy przechowywać tymczasowo w dobrze oznakowanych opakowaniach. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11



A 4866 Unterach, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Pozwolenie nr:

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO



©snauka.pl 2016
wyślij wiadomość