Strona główna

Dziedziczenie monogenowe


Pobieranie 41.22 Kb.
Data19.06.2016
Rozmiar41.22 Kb.
DZIEDZICZENIE MONOGENOWE


ROZDZIAŁ I: DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE DOMINUJĄCE

I. KRYTERIA


  • Cecha ujawnia się już u heterozygot (Aa); stan homozygotyczny (AA) spotyka się rzadko- na ogół letalny.

  • Wzór przekazywania cechy: pionowy (z pokolenia na pokolenie)

  • Cecha ujawnia się z jednakową częstością u obu płci.

  • Potomstwo:

    • Chora heterozygota (Aa) x zdrowa homozygota (aa) => 50% potomstwa chore (Aa) + 50% potomstwa zdrowe (aa)

    • Chora heterozygota (Aa) x chora heterozygota (Aa) => 25% potomstwa chore homozygoty (AA) + 50% potomstwa chore heterozygoty + 25% potomstwa zdrowe homozygoty (aa)

  • Zjawiska: penetracji mutacji, zmiennej ekspresji mutacji, „paternal age effect” (efekt wieku ojca).


II. ACHONDROPLAZJA
1. WSTĘP

  • Jedna z najczęstszych postaci karłowatości u ludzi (1:15000-1:40000).

  • Mutacje w genie FGFR3 (4p16.3).

  • Za >90% przypadków odpowiada jedna mutacja: G1138A (Gly380Arg); druga co do częstości: G1138C (Gly380Arg).

  • Aż 80-90% przypadków to mutacje de novo (obserwuje się wyraźny efekt wieku ojca).

  • Mutacja w stanie homozygotycznym jest letalna (zgon w 1rź).

2. OBRAZ KLINICZNY



  • Rizomeliczne skrócenie kończyn => niski wzrost (M:132cm; K:123cm).

  • Szpotawość kolan.

  • Prawidłowy rozwój umysłowy.

  • Mikromelia.

  • Nadmierna lordoza lędźwiowa.

  • Makrocefalia (względna).

  • Dysmorfia twarzy (hipoplazja środkowej części twarzy z obniżoną nasadą nosa i uwypukleniem czoła).


III. ZESPÓŁ MARFANA
1. WSTĘP

  • Częstość 1:10000.

  • Mutacje w genie fibrylliny 1- FBN1 (15q21.1).

  • 25% to przypadki sporadyczne (wyraźny efekt wieku ojca).

  • Diagnostyka molekularna trudna (w większości przypadków można przyjąć zasadę: 1 rodzina/przypadek=1mutacja; choroby spokrewnione z MS spowodowane mutacjami w genie FBN1).

2. OBRAZ KLINICZNY



  • Szkielet:

    • Wady klp,

    • Zaburzenie proporcji między górnym a dolnym segmentem ciała (<0,86),

    • Arachnodaktylia (objawy kciuka i nadgarstkowy),

    • Wady kręgosłupa (skolioza, kręgozmyk),

    • Nadmierna ruchomość stawów.

  • Gałki oczne:

    • Przemiszczenie soczewki (podwichnięcie),

    • Krótkowzroczność.

  • Układ sercowo-naczyniowy:

    • Poszerzenie aorty wstępującej,

    • Rozwarstwienie aorty,

    • Wypadanie płatka zastawki mitralnej,

    • Prąd wsteczny LV>LA.

  • Nawracająca odma opłucnowa.

  • Nadmierna rozciągliwość skóry (rozstępy, przepukliny).

  • Poszerzenie opony twardej w odcinku lędźwiowo-krzyżowym.

3. DIAGNOSTYKA



  • Badanie przedmiotowe.

  • Badanie okulistyczne.

  • Echo przezklatkowe.

  • Rtg (kręgosłup, miednica)- jeśli konieczne do postawienia rozpoznania.

  • MRI miednicy- jeśli konieczne do postawienia rozpoznania.

  • Badania molekularne- rola niepewna.

4. LECZENIE



  • Główne ryzyko wiąże się z rozwarstwieniem aorty => podstawowe znaczenie ma profilaktyka rozwastwienia (beta-blokery, profilaktyka chirurgiczna).

  • Beta-blokery rozważamy u wszystkich pacjentów.

  • Leczenie chirurgiczne wskazane w grupie z podwyższonym ryzykiem rozwarstwienia.

ROZDZIAŁ 2: DZIEDZICZENIE AUTOSOMALNE RECESYWNE
I. KRYTERIA


  • Choroba ujawnia się tylko u homozygot recesywnych (aa).

  • Ze związku dwóch heterozygot (Aa):

    • 25% potomstwa- chore homozygoty (aa);

    • 50% potomstwa- nosiciele mutacji (Aa);

    • 25% potomstwa- zdrowe homozygoty (AA).

  • Choroba występuje z jednakową częstością u obu płci.

  • Wzór przekazywania cechy: poziomy.

  • Ryzyko choroby jest zwiększone w przypadku potomstwa małżeństw spokrewnionych.


II. MUKOWISCYDOZA
1. WSTĘP

  • Jedna z najczęstszych chorób dziedzicznych u rasy białej:

    • Częstość choroby 1/2500 żywych urodzeń w Europie Północnej (4% osobników w populacji to nosiciele mutacji);

    • Częstość choroby jest dużo niższa u rasy czarnej (1:17 000) i żółtej (1:90 000).

  • Przyczyną są mutacje w genie CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator- błonowy regulator przewodnictwa specyficzny dla mukowiscydozy) położonym na chromosomie 7 (7q31-q32).

2. PATOFIZJOLOGIA



  • Białko CFTR tworzy kanał chlorkowy.

  • Gen CFTR ulega ekspresji w komórkach nabłonkowych dróg oddechowych i gruczołów wydzielania zewnętrznego.

  • Mutacje w genie CFTR wywołujące mukowiscydozę prowadzą do powstania białka nieaktywnego lub o niskiej aktywności (kanał stale zamknięty).

  • Następstwem zmniejszonego poziomu aktywności białka CFTR jest zaburzenie funkcji układu oddechowego oraz gruczołów wydzielania zewnętrznego (zwłaszcza trzustki- niewydolność- oraz gruczołów potowych- „słony pot”- ważny i wczesny objaw diagnostyczny)

3. PODŁOŻE MOLEKULARNE



  • Opisano ponad 1000 mutacji w genie CFTR odpowiedzialnych za mukowiscydozę.

  • Najczęstszą mutacją w populacji europejskiej jest delecja Phe w eksonie 10 (ΔF508)- ponad 70% przypadków.

4. OBRAZ KLINICZNY



  • Meconium ileus;

  • Choroba oskrzelowo-płucna;

  • Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki;

  • Wtórna cukrzyca;

  • Choroba wątrobowo-żółciowa;

  • Zespół złego wchłaniania i niedożywienie;

  • Niepłodność u M, obniżona płodność u K;

  • Polipy jamy nosowej;

  • Przewlekłe zapalenie zatok.

6. SZLAK DIAGNOSTYCZNY




6. MECONIUM ILEUS

  • Meconium ileus, czyli niedrożność smółkowa występuje u ok.10% noworodków chorych na mukowiscydozę.

  • Spowodowany zatkaniem dystalnego odcinka jelita krętego przez gęstą i bardzo lepką smółkę.

  • Objawy: brak oddania smółki, wymioty, powiększenie obwodu brzucha, niedrożność jelit.

7. CHOROBA OSKRZELOWO-PŁUCNA


a) Patogeny

  • Trzy główne patogeny związane z CF to: P.aeruginosa, S.aureus, B.cepacia.

b) Monitoring



  • Regularne badania spirometryczne (FEV1);

  • Pełne badanie mikrobiologiczne plwociny (u małych dzieci wymazy z gardła) z antybiogramem co rok (najlepiej co 3 mies.);

  • Rtg klp:

    • Co 2-4 lata u pacjentów stabilnych;

    • W przypadku zaostrzenia ChOP, krwioplucia, objawów odmy opłucnowej lub niedodmy płatowej.

c) Leczenie zaostrzeń



  • Agresywna ABT.

  • Wybór AB oparty na badaniu mikrobiologicznym plwociny.

d) Leczenie przewlekłe



  • Kontrola zakażenia: tobramycyna wziewna (TOBI), makrolidy.

  • Mukolityki- alfa-dornaza.

  • Leki rozszerzające oskrzela (beta-mimetyki)- rozważyć u wszystkich pacjentów z CF.

  • Tlen- najskuteczniejsza prewencja nadciśnienia płucnego.

  • Fizykoterapia- metody ułatwiające oczyszczanie dróg oddechowych (drenaż posturalny, drenaż autogenny, PEEP itd.).

  • Aktywność fizyczna (zwłaszcza ćwiczenia aerobowe)- zalecana.

8. NIEWYDOLNOŚĆ ZEWNĄTRZWYDZIELNICZA TRZUSTKI.


a) Częstość

  • Dotyczy około 90% pacjentów z CF.

b) Diagnostyka



  • Diagnostyka opiera się na obrazie klinicznym i stwierdzeniu stolców tłuszczowych (wydalanie tłuszczów ze stolcem >7%).

c) Objawy



  • Biegunka tłuszczowa.

  • Cuchnące, tłuszczowe stolce.

  • Zahamowanie przyrostu/utrata masy ciała.

  • Wzdęcia, wiatry.

  • Niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.

d) Leczenie



  • Suplementacja enzymów trzustkowych.

9. NIEDOŻYWIENIE



  • Niedożywienie jest b. częstym problemem w CF.

  • Stopień odżywienia jest ważnym czynnikiem rokowniczym.

  • U pacjentów bez niedożywienia zalecana jest normalna dieta.

  • W przypadku niedożywienia konieczna jest dieta specjalna, wysokokaloryczna, wyrównanie niedoborów (szczególnie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, a w przypadku ciężkiego niedożywienia nawet żywienie parenteralne.

10. WTÓRNA CUKRZYCA



  • Powikłanie związane z wiekiem (<1% pacjentów <10rż, ale aż >15% pacjentów >35rż jest leczonych insuliną).

  • Patogeneza złożona, ale w dużym stopniu związana z włoknieniem i niszczeniem miąższu trzustki.

  • Screening w kierunku CFRD 1x/rok..

  • CFRD z hiperglikemią na czczo- wskazanie do leczenia insuliną.

  • W przypadku CFRD bez hiperglikemii na czczo lub nietolerancji glukozy leczenie farmakologiczne nie jest zalecane.

11. CHOROBA WĄTROBOWO-ŻÓŁCIOWA



  • Zajęcie wątroby i dróg żołciowych może prowadzić do postępującego włóknienia i marskości żołciowej (sekwencja: cholestaza > marskość ogniskowa > marskość wielopłatowa).

  • Monitoring:

    • Badanie fizykalne;

    • Testy wątrobowe (AspAT, AlAT, ALP, GGTP, bilirubina).

  • Kwas ursodeoksycholowy- poprawa funkcji wątroby (testy wątrobowe i histopatologia).

  • Nadciśnienie wrotne i żylaki przełyku:

    • Beta-blokery;

    • Podwiązanie żylaków (duże żylaki lub nietolerancja/przeciwwskazania do beta-blokerów);

    • Zespolenie portokawalne- nawracające krwawienia z żylaków.

  • Skrajna niewydolność wątroby- przeszczepienie wątroby.

  • Profilaktyka

    • Szczepienia przeciw HAV i HBV;

    • Unikanie alkoholu i innych substancji hepatotoksycznych.

12. NIEDROŻNOŚĆ DYSTALNEGO ODCINKA JELITA



  • Niemal wyłącznie u pacjentów z niewydolnścią trzustki.

  • Niedrożność dotyczy końcowego odcinka j.krętego lub początkowego okrężnicy.

  • Objawy:

    • Zmniejszone/zahamowane oddawanie stolców;

    • Ból kolkowy (okołopępkowy/prawy dolny kwadrant);

    • Nudności i wymioty.

  • Diagnostyka: radiologiczna.

  • Leczenie: korekta zaburzeń wodno-elektrolitowych, uwolnienie niedrożności:

13. CHOROBA KOŚCI



  • Demineralizacja kości występuje często w CF. Prowadzi do skrzywień kręgosłupa i złamań patologicznych.

  • Diagnostyka i screening: DEXA.

  • Profilaktyka: aktywność fizyczna, profilaktyka niedożywienia i niedoborów witamin, leczenie zakażeń układu oddechowego.

  • Leczenie (osteopenia, osteoporoza): suplementacja wapnia i wit.D, bifosfoniany.

14. CHOROBA STAWÓW

Zapalenie stawów i przerostowa osteoartropatia płucna (HPOA).


ROZDZIAŁ III: DZIEDZICZENIE RECESYWNE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X
I. KRYTERIA


  • Chorują głównie mężczyźni.

  • Kobiety-nosicielki przekazują zmutowany allel 50% swojego potomstwa, niezależnie od płci.

  • Wszystkie córki chorego mężczyzny są nosicielkami, a wszyscy synowie są zdrowi.



II. DYSTROFIE MIĘŚNIOWE DUCHENNE’A I BECKERA
1. WSTĘP

  • Częstość:

    • DMD- 1/3500 urodzeń chłopców;

    • BMD- 1/20000 urodzeń chłopców.

  • Przyczyna: mutacje w genie dystrofiny na chromosomie X (Xp21); w dużej części przypadków są to duże delecje.

2. DMD- OBRAZ KLINICZNY



  • Do najwcześniejszych objawów należy rzekomy przerost podudzi.

  • Objawy osłabienia mięśni obręczy miednicy pojawiają się około 2-5rż. :

    • Chód kaczkowaty (chromanie Duchenne’a);

    • Trudności w bieganiu;

    • Objaw Gowersa.

  • Wraz z nasilaniem się osłabienia mięśni obręczy miednicznej pojawia się chromanie Trendelenburga.

  • Objawy w obrębie obręczy barkowej pojawiają się około 6rż.

  • Od około 9-12rż. pacjenci są zmuszeni poruszać się na wózku (znaczne osłabienie mięśni proksymalnych kończyn dolnych i przukurcze stawowe).

  • Śmierć, z powodu niewydolności oddechowej (osłabienie mięśni międzyżebrowych i zakażenia) lub serca (kardiomiopatia u 50% pacjentów i/lub zaburzenia rytmu) następuje około 20 rż.

  • U około 30% pacjentów stwierdza się upośledzenie umysłowe niewielkiego stopnia.

3. BMD- OBRAZ KLINICZNY



  • Większość pacjentów żyje co najmniej 30 lat, a znaczna część porusza się bez pomocy wózka.

4. KOBIETY NOSICIELKI MUTACJI DMD.



  • Mogą być zdrowe z podwyższonym lub prawidłowym poziomem CPK

  • Mogą prezentować chorobę o różnym nasileniu:

    • Przerost podudzi;

    • Kardiomiopatia;

    • Łagodna miopatia.

5. DMD- LECZENIE



  • Leczenie paliatywne:

    • Terapia fizykalna;

    • Chirurgiczna korekta skrzywień kręgosłupa oraz retrakcji ścięgien.

  • Glikokortykoidy- zwalniają postęp choroby.

ROZDZIAŁ IV: DZIEDZICZENIE DOMINUJĄCE SPRZĘŻONE Z CHROMOSOMEM X
I. KRYTERIA


  • Wszyscy synowie chorego mężczyzny są zdrowi, a wszystkie córki chore.

  • Chore kobiety-heterozygoty przekazują chorobę 50% swojego potomstwa, niezależnie od płci.

  • Chore kobiety-homozygoty przekazują chorobę wszystkim dzieciom.


II. ZESPÓŁ RETTA


  • Częstość: 1/15000 urodzeń dziewczynek.

  • Choroba w klasycznej formie występuje niemal wyłącznie u osób płci żeńskiej.

  • Przyczyna: mutacje genu MECP2 na chromosomie X (Xq28).


©snauka.pl 2016
wyślij wiadomość