Strona główna

Schemat Właśnie te dwa substraty pozwalały na powstanie


Pobieranie 18.77 Kb.
Data19.06.2016
Rozmiar18.77 Kb.
1. Wstęp

Reakcja Mitsunobu po raz pierwszy została opublikowana przez Oyo Mitsunobu w 1967 roku [1]. Wówczas opracowano system kondensacji alkoholu z kwasem karboksylowym, do której to używano mieszaniny trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu (DEAD)

(Schemat 1.1). Właśnie te dwa substraty pozwalały na powstanie in situ aktywnego stanu przejściowego – betainy, potrzebnej do aktywacji alkoholu. Dawało to możliwość dwucząsteczkowej substytucji nukleofilowej tego alkoholu. Późniejsze doświadczenia z alkoholami drugorzędowymi wykazały praktycznie całkowitą inwersję konfiguracji przy węglu alkoholowym i bardzo wysoką stereoselektywność reakcji estryfikacji. Fakt ten czyni reakcję mitsunobu niezwykle użyteczną w syntezach, w których kluczowym problemem jest zachowanie czystości enancjomerycznej związku, w tym szczególnie w chemii farmaceutycznej. Popularność reakcji mitsunobu jest także wynikiem jej łagodnych warunków. Ze względu na konieczną bezwodność środowiska, jako rozpuszczalniki używane są tetrahydrofuran, eter, chlorek metylenu i toluen, rzadziej octan etylu, acetonitryl i dimetyloformamid [2,3]. Reakcja biegnie zwykle w temperaturze pokojowej. Wyjątkiem jest alkilacja niektórych aktywnych zwiazków metylenowych, gdzie temperatura reakcji wynosi –10 do –20 oC. W zależności od struktury reagentów, czas reakcji może wynosić od 30 minut do 12 godzin. Mitsunobu stwierdził, iż kolejność mieszania substratów nie ma wpływu na efekt reakcji, jednakże najczęstszym rozwiązaniem jest wkraplanie do roztworu fosfiny, alkoholu i związku kwasowego, związku dikarboksylowego. Biorąc pod uwagę całość reakcji, w opisywanym przypadku powstaje układ typu redoks. Podobnie jak w reakcji Arbuzowa czy Wittiga, stopień utlenienia fosforu rośnie z (III) w fosfinie na (V) w tlenku fosfiny. Natomiast związek azodikarbonylowy redukuje się do hydrazyny [2].

Schemat 1.1
Poprzez następne lata opublikowano wiele prac w których wykorzystywano układ fosfinowo – azodikarboksylanowy, a typ reakcji wykorzystujący betainę jako związek pośredni rozpowszechnił się pod nazwą reakcji Mitsunobu.

2.Stosowane substraty Mitsunobu.
Stałymi substratami reakcji Mitsunobu są fosfiny i związki azodikarboksylowe. Początkowo stosowano układ trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu. Jednakże z powodu trudności z usunięciem produktów przemian tych związków, a także dla zwiększenia efektywności reakcji, stopniowo wynajdywano alternatywne substancje.
2.1 Azodikarboksylany i ich alternatywy.
Często stosowane azodikarboksylany dietylu (DEAD), diizopropylu (DIAD) są łatwo dostępne w sieciach handlu odczynnikami i są powszechnie stosowane w reakcji mitsunobu.[2,3,4,5]. Stosunkowo łatwo jest je zsyntezować z hydrazyny poprzez

bis-karboalkoksylację z użyciem chloromrówczanu etylu lub izopropylu i następne utlenienie kwasem azotowym [3]. Jednakże powstająca w wyniku reakcji mitsunobu hydrazyna jest trudna do usunięcia z mieszaniny poreakcyjnej. Jednym ze związków, który rozwiązuje problem usunięcia z mieszaniny jest 1,1’-azodikarbonylodipiperydyna (ADDP), która razem z powstającą z niej hydrazyną może być odfiltrowana z mieszaniny po uprzednim strąceniu jej przy pomocy heksanu. Można także zastosować azodikarboksylan ditertbutylu, którego pochodną hydrazynę można wyekstrahować z mieszaniny reakcyjnej wodą [6]. Dla polepszenia wydajności reakcji mitsunobu typu N i C alkilowania, Tsunoda zaproponował dwa nowe typy reagentów. Pierwszym są N,N,N’,N’- tetrapodstawione azodikarboksyamidy (np. TMAD, DHTD), drugim natomiast cyjanometyleno-trialkilofosforany (np.CMBP, CMMP) [7] (rys.1.1).




rys. 2.1
2.2 Fosfiny


Jednym z największych problemów występujących podczas syntezy mitsunobu, jest usunięcie tlenku trifenylofosfiny z mieszaniny poreakcyjnej. Najczęściej jest on usuwany metodami chromatograficznymi. Jednym z rozwiązań jest użycie tributylofosfiny (TBP), która jest rozpuszczalna w wodzie i w ten sposób może być usunięta ze środowiska reakcji [3]. Podobnie usunięta może być difenylo(2-pirydylo)fosfina (Ph2P-Py) [6]. Innym rozwiązaniem jest zastosowanie fosfiny, której tlenek jest nierozpuszczalny w środowisku reakcji. Przykładem takiego związku jest bis(difenylofosfino)etan (DPPE) zaproponowany przez O’Neila [8]. Herr podaje, iż stosowane są także fosfiny zawierające grupy N,N- dimetyloanilinowe (np.DAP) [3] (rys. 1.2) Silnie rozwijająca się chemia polimerów także pozwala na łatwe usunięcie ubocznego produktu, jakim jest tlenek fosfiny, poprzez związanie fosfiny z nośnikiem wielkocząsteczkowym, który daje się łatwo odfiltrować. Tunoori użył difenylofosfiny związanej z polistyrenem z dodatkiem 2% diwinylobenzenu jako kopolimerem, do syntezy eterów arylowych [9].

rys.2.2


3. Mechanizm reakcji.
Mechanizm reakcji Misunobu był i jest obiektem dyskusji i badań. Można go ogólnie podzielić na trzy etapy: 1- addycja fosfiny do wiązania podwójnego N=N w azozwiązku, 2- aktywacja grupy hydroksylowej alkoholu, 3- substytucja nukleofila do aktywowanego alkoholu [2,3,4,5]. Dla uproszczenia w bliższym omówieniu powyższych etapów zastosowano najczęściej używane substraty reakcji – trifenylofosfinę i azodikarboksylan dietylu, pamiętając, iż istnieje grupa alternatywnych zamienników tych substancji.
3.1 Addycja fosfiny do azodikarboksylanu dietylu.
Addycja TPP do DEAD jest reakcją biegnącą szybko. W wyniku tej reakcji, przy zastosowaniu THF lub chlorku metylenu jako rozpuszczalnika, powstaje pomarańczowy roztwór adduktu, który w obecności kwasu Broensteda przechodzi w formę czwartorzędowej soli fosfoniowej [2,3,4,5] (Schemat 3.1). Reakcja addycji fosfiny jest reakcją nieodwracalną. Dowodzi tego fakt, iż nie można po reakcji wymienić TPP na tri-n-buylofosfinę [4].

Schemat 3.1
Istotne jest tutaj pKa związku nukleofilowego używanego w reakcji. Musi być ono mniejsze niż pKa powstającej betainy (~13). Jeżeli pKa nukleofila będzie większe (betaina nie będzie w stanie być sprotonowana przez nukleofil) lub nukleofil nie będzie obecny w środowisku reakcji, zaistnieje możliwość podstawienia alkoholu do azozwiązku [3] (Schemat 3.2).

Schemat 3.2


3.2 Aktywacja alkoholu.
Poprzez wiele lat forma, w jakiej występuje aktywowany alkohol podlegała dyskusji. Propozycją wysuniętą przez Mitsunobu była forma oksyfosfoniowa, którą udało się wyizolować z środowiska reakcji. Jednakże badania NMR dowiodły istnienia związku innego typu – dialkoksyfosforanu. Sformułowano wówczas teorię, iż w obecności kwasu reakcja biegnie z utworzeniem soli oksofosoniowej, natomiast w przypadku braku składnika kwasowego reakcji, tworzy się forma dialkoksyfosforanowa [3,4]. Późniejsze, doskonalsze badania techniką 31P NMR dowiodły, iż w obecności kwasu może utworzyć się fosforan i sól oksyfosfoniowa. W końcu odkryto także trzecią formę – (acyloksy)alkoksyfoforan, który powstawał w czasie estryfikacji neopentanolu kwasem benzoesowym. Udowodniono istnienie równowagi pomiędzy odkrytymi formami (Schemat 3.3).

Schemat 3.3
Stała tej równowagi zależy w dużej mierze od rozpuszczalnika i obecności donorów protonowych, jednakże najbardziej prawdopodobną formą, w której może nastąpić podstawienie trifenylofosfiny prowadzące do produktu, jest forma soli oksofosfoniowej [4] (Schemat 3.4).
Schemat 3.4
W wyniku powyższej reakcji powstaje także jeden z produktów ubocznych, dietoksy-karbonylohydrazyna.


3.3 Substytucja nukleofilowa.
Reakcja substytucji nukleofilowej do soli alkoksofosfoniowej przebiega według mechanizmu SN2, co ogranicza jej zastosowanie do alkoholi pierwszo i drugorzedowych. Badania nad alkoholami drugorzędowymi wykazały dodatkowo praktycznie pełną inwersję konfiguracji na atomie asymetrycznym alkoholu. W wyniku tej reakcji powstaje produkt końcowy (podstawiony alkohol) i uboczny tlenek fosfiny [2,3,4,5] (Schemat 3.5).

Schemat 3.5





©snauka.pl 2016
wyślij wiadomość