Strona główna

Synthesis of 9-substituted 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogues” tytuł w języku polskim: „Synteza 9-podstawionych analogów 1,25-dihydroksywitaminy D3”


Pobieranie 9.51 Kb.
Data20.06.2016
Rozmiar9.51 Kb.
Mgr Urszula Kulesza 05.04.2013

Wydział Chemii UW

Pracownia Stereokontrolowanej

Syntezy Organicznej

Streszczenie rozprawy doktorskiej:

Synthesis of 9-substituted 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogues”

(tytuł w języku polskim: „Synteza 9-podstawionych analogów 1,25-dihydroksywitaminy D3)

Promotorzy: Prof. dr hab. Rafał Siciński i Prof. Antonio Mouriño

1,25-Dihydroksywitamina D3 [kalcytriol, 1,25(OH)2D3], biologicznie aktywna, hormonalna forma witaminy D3, reguluje gospodarkę wapniowo-fosforanową organizmu, pełni istotną rolę w regulacji procesów różnicowania i namnażania komórek, ma również wpływ na procesy immunologiczne. Sugeruje to możliwość licznych zastosowań terapeutycznych tego związku m. in. w leczeniu chorób związanych z zaburzeniem homeostazy wapniowo-fosforanowej (krzywicy i osteoporozy), a także chorób, w których upośledzona jest równowaga pomiędzy proliferacją i różnicowaniem komórek, takich jak łuszczyca, nowotwory (białaczka, rak prostaty i piersi) oraz choroby typu autoagresji immunologicznej. Niestety, potencjalne możliwości zastosowania kalcytriolu w medycynie są ograniczone ze względu na silny efekt kalcemiczny, jaki wywołuje ten związek, podany w ilościach terapeutycznych. Z tego powodu od wielu lat podejmowane są próby otrzymania pochodnych hormonu, które jednocześnie zachowują selektywną aktywność biologiczną, nie powodując wzrostu stężenia wapnia w organizmie. Spośród ponad 3000 analogów kalcytriolu zsyntezowanych do tej pory, większość zawierała modyfikacje w obrębie łańcucha bocznego lub pierścienia A. Niewiele jest natomiast znanych pochodnych tej witaminy, w których zmianie ulegałby układ sprzężonych wiązań podwójnych bądź pierścienie CD. Stąd też swoją uwagę skupiłam na pochodnych kalcytriolu, zawierających w swych cząsteczkach ugrupowania niepolarne przyłączone do C-9. W literaturze bardzo niewiele było informacji na temat wpływu podstawnika w tej pozycji na biologiczną aktywność związków z grupy witamin D. Przypuszczałam jednak, że obecność niepolarnych podstawników w pozycji 9 szkieletu witaminowego mogłaby spowodować wzrost oddziaływań pomiędzy hydrofobowymi aminokwasami kieszeni wiążącej receptora witaminy D (VDR), a syntetycznym ligandem.

W ramach pracy doktorskiej zaprojektowałam i zsyntezowałam serię analogów kalcytriolu i 19-norkalcytriolu, posiadających dodatkowe metylowe, metylenowe lub etylidenowe ugrupowania przy C-9. Były wśród nich związki, zawierające w swej cząsteczce układ trienowy „odwócony” w stosunku do naturalnego hormonu, a mianowicie 19-norwitaminy D z podstawnikami alkilidenowymi w pozycji 9. Kluczowym etapem syntez nowych witamin była konstrukcja naturalnego lub „odwróconego” układu trienowego, łączącego pierścienie A i C, na drodze termicznego [1,7]-sigmatropowego przeniesienia wodoru w ich prewitaminowych izomerach. Do syntezy odpowiednich prewitamin wykorzystałam cztery alternatywne metody łączenia fragmentów budulcowych zawierających steroidowe pierścienie A i CD: sprzęganie Sonogashiry, Stille i Suzuki oraz nową procedurę, opartą na stereoselektywnej dehydratacji trzeciorzędowego 8-alkoholu za pomocą odczynnika Burgessa. Opracowana przeze mnie nowa metoda budowy szkieletu witamin D może być z powodzeniem zastosowana do syntezy innych analogów kalcytriolu, zawierających modyfikacje w obrębie pierścieni CD. 1,25-Dihydroksy-9-metylo-19-norwitamina D3, pierwszy znany analog kalcytriolu posiadający podstawnik w pozycji 9, otrzymałam w wyniku uwodornienia 9-metyleno-19-norkalcytriolu, prowadzonego w obecności homogennego katalizatora Wilkinsona.

Badania biologiczne otrzymanych przeze mnie pochodnych 1,25-dihydroksywitaminy D3 wykazały, że wprowadzenie niepolarnej grupy w pozycję 9 zmniejsza na ogół wiązalność analogu z receptorem witaminy D, efekt ten jednak zależy od rodzaju i orientacji takiego podstawnika. Interesujacym analogiem wydaje się 9-metylo-19-norkalcytriol, charakteryzujący się podobną wiązalność do VDR jak naturalny hormon, ale wykazujący znacznie mniejszą aktywność kalcemiczną.

Uzupełnieniem prowadzonych przeze mnie badań nad 9-podstawionymi pochodnymi kalcytriolu były eksperymenty polegające na naświetlaniu promieniowaniem ultrafioletowym 1,25-dihydroksy-9-metyleno-19-norwitaminy D3. Związek ten charakteryzował się obecnością w cząsteczce „odwróconego” (w stosunku do naturalnego hormonu) układu trienowego, którego reakcja fotochemiczna prowadziła do powstania pentacyklicznego produktu o charakterze „odwróconego” suprasterolu, nieopisanego dotąd w literaturze.



Przedstawiona praca doktorska włącza się w nurt badań, których celem jest poszerzenie wiedzy na temat zależności pomiędzy strukturą witamin z grupy D i ich aktywnością biologiczną. Zrozumienie tych zależności ma kluczowe znaczenie w procesie projektowania nowych leków.


©snauka.pl 2016
wyślij wiadomość