Development of the European Network in Orphan Cardiovascular Diseases



Pobieranie 34.2 Kb.
Data17.06.2016
Rozmiar34.2 Kb.



Artykuł*
"Development of the European Network in Orphan Cardiovascular Diseases"

„Rozszerzenie Europejskiej Sieci Współpracy ds Sierocych Chorób Kardiologicznych”



Tytuł: Genetyka kardiomiopatii rozstrzeniowej
RCD kod: III-1A.1

Autor: Paweł Rubiś1,2,

Afiliacja:

1 Department of Cardiac and Vascular Diseases, John Paul II Hospital, Institute of Cardiology

2 Center for Rare Cardiovascular Diseases, John Paul II Hospital

Data: 20/01/2014


Idiopatyczna kardiomiopatia rozstrzeniowa jest uważana za postać rodzinną (genetyczną) gdy u więcej niż jednego krewnego pierwszego stopnia zdiagnozowano kardiomiopatię rozstrzeniową (KR). W oparciu o badania rodzin, szacuje się, że rodzinna KR występuje u 20 do ponad 50% pacjentów z rozpoznaną pierwotną KR. Jednak prawdziwa częstość KR rodzinne jest prawdopodobnie jeszcze wyższa ponieważ u wielu z początkowo zdrowych krewnych cechy choroby, najczęściej echokardiograficzne, mogą rozwinąć się później. Oprócz dodatniej kilku-pokoleniowej historii rodzinnej i szczegółowym badaniu echokardiograficznym bezobjawowych krewnych, fenotyp genetycznej KR jest nie do odróżnienia od innych form KR. Dlatego potwierdzenie chorobotwórczej mutacji, za pomocą szczegółowej analizy genetycznej, jest konieczne do ostatecznego ustalenia rozpoznania.
Ogromna większość KR jest dziedziczona autosomalnie dominująco, jednak inne trybu dziedziczenia takie jak autosomalny recesywny, sprzężony z chromosomem X i mitochondrialny zostały także potwierdzone. Dotychczas zidentyfikowano kilkaset pojedynczych mutacji w ponad 30 genach.

Nieprawidłowości białek otoczki jądrowej
Jednym z najważniejszych składników otoczki jądrowej są lamininy, które służą jako rusztowanie dla innych białek jądrowych. Lamininy są kodowane przez gen LMNA, który znajduje się na chromosomie 1q21 i zawiera 12 egzonów. Kardiomiopatia rozstrzeniowa związana z mutacją genu LMNA jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, dlatego występuje 50% prawdopodobieństwo odziedziczenia mutacji rodziców przez potomstwo. Mutacje w genie LMNA są najczęściej obserwowanymi w rodzinnej KR i stanowią ok. 7-8 % wszystkich przypadków. Zidentyfikowano dwa rodzaje fenotypów KR związanych z mutacją genu LMNA: jeden charakteryzuje się w zasadzie typowymi cechami KR, a w drugim przypadku pierwszoplanowa jest ciężka dysfunkcja układu przewodzącego (zaawansowane bloki przewodzenia). Naturalny przebieg fenotypu z zaburzeniami układu przewodzącego jest ciężki i często kończy się przedwczesnym zgonem, w jednym badaniu nagły przedwczesny zgon obserwowano aż u 46% chorych. Podobnie jak w innych rodzajach KR, penetracja genu jest zależna od wieku ale jest prawie całkowita do 60 roku życia. Oprócz tego, że mutacje genu LMNA prowadzą do KR, nieprawidłowości w genie LMNA są jeszcze odpowiedzialne za inne choroby, takie jak dystrofia mięśniowa Emery-Dreifuss'a, zespół progerii Hutchinsona-Guilford, lipodystrofia i zespół Charcot-Marie-Tooth.

Nieprawidłowości białek sarkomerów
Podstawowym elementem każdego kardiomiopacyta jest sarkomer, który jest odpowiedzialny za skurcz mięśnia. Sarkomery składają się z dwóch typów włókien o różnej strukturze: włókna grube zbudowane głównie z białka miozyny i włókna cienkie, które składają się z aktyny, α-tropomiozyny i troponin. W przeciwieństwie do kardiomiopatii przerostowej, która jest przede wszystkim chorobą sarkomerów, w przypadku KR zaburzenia sarkomerów są odpowiedzialne za ok. 10-15% przypadków genetycznej KR. Najczęstsze mutacje w genach sarkomerów odpowiedzialne za rodzinną KR to ciężkie β-łańcuchy miozyny (MYH7; na chromosomie 14q12), białko wiążące miozynę (MYBPC3; 11p11.2) i troponina T (TNNT2; 1q32). Rzadsze mutacje białek sarkomoerów dotyczą następujących genów: α-ciężki łańcuch miozyny (MYH6; 14q12), α-tropomiozyna (TPM1; 15q22.1), troponina C (TNNC1; 3p21.3- p14.3), aktyna sercowa (ACTC; 15q14) i titiny (TTN). Jednym z ważnych ograniczeń testów genetycznych, mającym duże znaczenie w diagnostyce KR, są liczne mutacje i polimorfizmy o nieznanym znaczeniu. Przykładowo do tej pory stwierdzono 13 mutacji przyczynowych w genie MYH7, sześć w genie TNNT2, dwie mutacje w TPM1 i ACTC i tylko jedną mutację w MYBPC3 i TNNI3.

W niedawnym badaniu z niemieckiej grupy Heart Failure Competence Network u chorych z KR mutacje w dwóch genach sarkomerów MYH7 i MYBPC3 stwierdzono u 11% chorych. Ponadto więcej niż jedna mutacja została stwierdzona u 10% pacjentów. Zdecydowana większość mutacji stanowiły mutacje zmiany sensu, obserwowano także mutacje typu frame-shift i nonsens.


Rolę badań genetycznych w kardiomiopatiach została podkreślona przez wiodące towarzystwa amerykańskie i europejskie. Jednak najbardziej szczegółowe zalecenia na ten temat pochodzą z roku 2009 z zaleceń Heart Failure Society of America. Ten szczegółowy dokument przedstawia dokładne zalecenia, dotyczące konieczności uzyskania dokładnego wywiadu rodzinnego (najlepiej jest skonstruować drzewo genealogiczne), badania członków rodziny, poradnictwo genetyczne, właściwe badania genetyczne i leczenie. Chociaż autorzy stwierdzają, że najsilniejsze dowody na zasadność badań genetycznych w kardiomiopatiach dotyczą kardiomiopatii przerostowej i arytmogennej dysplazji prawej komory, niemniej jednak właściwe przeprowadzona analiza genetyczna w KR ma także istotne znaczenie. Inną ważną kwestią poruszoną w wytycznych jest problem nakładania się fenotypów kardiomiopatii (ang. overlap cardiomyopathy). Prawdopodobnie jeden z najbardziej uderzających przykładów nakładania kardiomiopatii jest KR i kardiomiopatia przerostowa. Podczas gdy w KR mutacje białek sarkomeru powodują ciężką dysfunkcję skurczową to mutacje w tych samych genach sarkomerów prowadzą do przerostu i nadmiernej kurczliwości. Znaczenie tego zjawiska jest nieznane i jest w sferze intensywnie toczących się badań.
Referencje


  1. Ghosh N, Haddad H. Recent progress in the genetics of cardiomyopathy and its role in the clinical evaluation of patients with cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol 2011; 26: 155-3, 64.

  2. Dellefave L, McNally EM. The genetics of dilated cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol 2011

  3. Hershberger RE, Norton N, Morales A, et al. Coding sequence rare variants identified in MYBPC3, MYH6, TPM1, TNNC1, and TNNI3 from 312 patients with familial and idiopathic dilated cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet 2010; 3: 155-61.

  4. Parks SB, Kushner JD, Nauman D, et al. Lamin A/C mutation analysis in a cohort of 324 unrelated patients with idiopathic or familial dilated cardiomyopathy. Am Heart J 2008; 156: 161-9.

  5. Perrot A, Hussein S, Ruppert V, et al. Identification of mutational hot spots in LMNA encoding lamin A/C in patients with familial dilated cardiomyopathy. Basic Res Cardiol 2009; 104: 90-9.

  6. Passoti M, Klersy C, Pilotto A, et al. Long-term outcome and risk stratification in dilated cardiolaminopathies. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1250-60.

  7. Burke B, Stewart CL. Life at the edge: the nuclear envelope and human disease. Nat Rev Mol Cell Biol 2002; 3: 575-85.

  8. Kamisago M, Sharma SD, DePalma SR, et al. Mutations in sarcomere protein genes as a cause of dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 2000; 343: 1688-96.

  9. Moller DV, Andersen PS, Hedley P, et al. The role of sarcomere gene mutations in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur J Hum Genet 2009; 17: 1241-9.

  10. Mestroni L, Rocco C, Gregori D, et al. Familial dilated cardiomyopathy: evodence for genetic and phenotypic heterogeneity. Heart Muscle Disease Study Group. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 181.

  11. Li D, Morales A, Gonzalez-Quintana J, et al. Identifcation of novel mutations in RBM20 in patients with dilated cardiomyopathy. Clin Transl Sci 2010; 3: 90.

  12. Waldmuller S, Erdmann J, Binner P, et al. Novel correlations between the genotype ad the phenotype of hypertrophic and dilated cardiomyopathy: results from the German Competence Network Heart Failure. Eur J Heart Fail 2011; 13: 1185-92.



Paweł Rubiś

………………………………………..

Podpis autora**

[** Złożenie podpisu wiąże się z wyrażeniem zgody na publikację artykułu na stronie internetowej www.crcd.eu]



John Paul II Hospital in Kraków
Jagiellonian University, Institute of Cardiology

80 Prądnicka Str., 31-202 Kraków;

tel. +48 (12) 614 33 99; 614 34 88; fax. +48 (12) 614 34 88



e-mail: rarediseases@szpitaljp2.krakow.pl

www.crcd.eu










©snauka.pl 2019
wyślij wiadomość

    Strona główna
Komunikat prasowy
przedmiotu zamówienia
najkorzystniejszej oferty
Informacja prasowa
wyborze najkorzystniejszej
warunków zamówienia
istotnych warunków
sprawie powołania
Regulamin konkursu
udzielenie zamówienia
przetargu nieograniczonego
zamówienia publicznego
Nazwa przedmiotu
Specyfikacja istotnych
modułu kształcenia
Rozporządzenie komisji
studia stacjonarne
wyborze oferty
Zapytanie ofertowe
Szkolny zestaw
Ochrony rodowiska
ramach projektu
prasowy posiedzenie
trybie przetargu
obwodowych komisji
zagospodarowania przestrzennego
komisji wyborczych
komisji wyborczej
Program konferencji
Wymagania edukacyjne
Lista kandydatów
szkoły podstawowej
która odbyła
Województwa ląskiego
Decyzja komisji
przedmiotu modułu
poszczególne oceny
Sylabus przedmiotu
szkół podstawowych
semestr letni
Postanowienia ogólne
przedsi biorców
produktu leczniczego
Karta przedmiotu
Scenariusz lekcji
Lista uczestników
Program nauczania
Projekt współfinansowany
Informacje ogólne
biblioteka wojewódzka
semestr zimowy