Strona główna

Trudności związane z prowadzeniem badań klinicznych leków u dzieci


Pobieranie 15.29 Kb.
Data19.06.2016
Rozmiar15.29 Kb.
[Artykuł redakcyjny]
Trudności związane z prowadzeniem badań klinicznych leków u dzieci
Shlomo Shinnar, MD, PhD; John M. Pellock, MD
Z: Departments of Neurology, Pediatrics and the Epilepsy Management Center (dr Shinnar), Montefiore Medical Center, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY; and the Departments of Neurology and Pediatrics (dr Pellock), Medical College of Virginia, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA

Oświadczenie: Dr Shinnar otrzymywał granty/wsparcie finansowe badań na kwotę ponad 10000$ (wypłacane dla Montefiore Medical Center) od GlaxoSmithKline and Xcel Pharmaceuticals. Otrzymywał również wynagrodzenie (jako konsultant lub w formie honorariów za wystąpienia) od firm: Abbott Laboratories, Cephalon, Inc., Eisai, Elan Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, MedPointe, Ovation, Questcor, Schwartz Pharma, UCB Pharmaceuticals, Inc., Valeant oraz Xcel Pharmaceuticals (tylko w przypadku Xcel/Valeant Pharmaceuticals dochód przekroczył 10000$). Dr Shinnar nie posiada tytułów własności, akcji ani innych form własności w żadnej z tych firm.



Dr Pellock otrzymywał granty/wsparcie finansowe badań na kwotę ponad 10000$ od Abbott Laboratories, Accorda, AstraZeneca, Aventis, CoSensys, Eisai, GlaxoSmithKline, MedPointe, Novartis, Ortho McNeil Johnson & Johnson, Ovation, Pfizer, Questcor, Schwartz Pharma, UCB Pharmaceuticals, Inc. oraz Valeant. Otrzymywał również wynagrodzenie (jako konsultant lub w formie honorariów za wystąpienia) od wszystkich wymienionych powyżej firm oraz od Cephalon, Eli Lilly and Company oraz Marinus Pharmaceuticals. Wszystkie granty, wsparcie finansowe badań i honoraria są wypłacane na konto Virginia Commonwealth University lub na konto planu praktyki lekarskiej (MCV Physicians). Dr Pellock nie posiada tytułów własności, akcji ani innych form własności w żadnej z tych firm.
Korespondencję i prośby o przedruki oryginału kierować do: Shlomo Shinnar, MD, PhD, Epilepsy Management Center, Montefiore Clinical Center, 111 E. 210th St., Bronx, NY 10467; e-mail: sshinnar@aol.com
Patrz również strona 1370 wydania oryginalnego
Dzieci nie są małymi dorosłymi. Ta często powtarzana mantra ma nam uświadomić, że w badaniach bezpieczeństwa stosowania i skuteczności oraz farmakokinetyki leków u dzieci nie wystarczy po prostu ekstrapolować dane pochodzące z badań u dorosłych. Jest to stanowisko American Academy of Pediatrics. Ponadto Food and Drug Administration (FDA) wyraża zgodę na stosowanie leku w oparciu o populację, w której lek został przebadany. W napadach częściowych u starszych dzieci zakładamy zwykle, że leki skuteczne u dorosłych z napadami częściowymi będą również skuteczne u dzieci, chociaż bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka mogą się różnić, jak zauważono to na konferencji uzgodnień National Institute of Neurologic Disorders and Stroke dotyczącej opracowywania nowych leków przeciwpadaczkowych (LPP) u dzieci.1 U noworodków i niemowląt nie można przyjmować takich założeń.1,2 Nadal, mimo finansowych zachęt dla firm farmaceutycznych w postaci dodatkowego okresu wyłączności patentu na dany produkt, niewiele jest leków (a w szczególności mało LPP), które mają wskazania u dzieci, a szczególnie u niemowląt i małych dzieci. Badanie dotyczące okskarbazepiny u bardzo małych dzieci przeprowadzone przez Piña-Garza i wsp.3 i opublikowane w bieżącym numerze Neurology jest mile widzianym uzupełnieniem i obrazuje wiele korzyści, ale i trudności związanych z przeprowadzaniem badań lekowych u dzieci.
Dlaczego u dzieci wykonano tak niewiele dobrej jakości badań klinicznych z randomizacją, dotyczących nowszych LPP? Historycznie rzecz biorąc, nowsze LPP były badane przede wszystkim u dorosłych mężczyzn. Niedawne orzeczenia FDA i NIH oraz zwiększona wrażliwość lokalnych instytucji nadzorujących dają podstawę do włączania do badań zarówno mniejszości etnicznych jak i kobiet w wieku rozrodczym, które uprzednio były wykluczane lub niedostatecznie reprezentowane w badaniach lekowych. Wątpliwości prawne i etyczne generalnie wykluczały jednak udział dzieci w badaniach leków, których skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie były dowiedzione. W odniesieniu do leków, które nie są dotychczas zaakceptowane i sprzedawane, jedyną metodą ich otrzymania jest uczestnictwo w badaniach klinicznych. Niezależnie od tego, czy dziecko zażywa aktywny lek czy placebo, lek zwykle jest udostępniany w rozszerzonej fazie badań, prowadzonej w warunkach otwartej próby. Daje to potencjalną korzyść, kluczowy wymóg w badaniach u dzieci, w których ryzyko jest większe niż minimalne. Jeżeli jednak lek jest zaakceptowany do stosowania u osób dorosłych, istnieją duże bariery dla wykonywania badań u dzieci. Lekarze mogą w otwarty sposób przepisywać te LPP dzieciom, zwłaszcza tym, u których napady nie reagują na podawanie innych leków. Wąsko wyspecjalizowani pediatrzy, w tym neurolodzy dziecięcy, przywykli do funkcjonowania w środowisku, w którym tylko nieliczne spośród używanych przez nich leków zostały przebadane u dzieci. Ponadto ze zrozumiałych względów rodzice są niechętni włączaniu własnych dzieci do badań, jeżeli lek, nawet bez badań dotyczących swoiście jego skuteczności i bezpieczeństwa, może być uzyskany na podstawie recepty.
W konsekwencji tylko nieliczne leki przebadano w populacji młodszych dzieci. Nawet leki badane u dzieci w leczeniu zespołów takich jak zespół Lennoxa i Gastauta były podawane tylko dzieciom mającym ponad dwa lata.4,5 Godnym zauważenia wyjątkiem były napady zgięciowe niemowląt, zespół występujący wyłącznie u młodszych dzieci i wymagający swoistego leczenia. W odniesieniu do tego zespołu dostępne są dobrze zaprojektowane badania z randomizacją, które pozwalają na tworzenie zaleceń dotyczących leczenia.6 American Academy of Neurology wydała ostatnio praktyczne zalecenia dotyczące stosowania nowych LPP zarówno w padaczce lekoopornej4 jak i w świeżo rozpoznanej5 u dorosłych i u dzieci. Dowody na skuteczność leków u dzieci mających ponad dwa lata dostępne były albo na podstawie badań klinicznych albo na podstawie udowodnionej skuteczności w populacji starszej. Istnieje niewiele danych dotyczących dzieci mających dwa lata lub młodszych, u których takie ekstrapolacje mogą być nietrafne.1,4,5 Warto zauważyć, że pierwsze dwa lata życia cechują się największą zapadalnością na świeżo rozpoznaną padaczkę i obejmują wiele zespołów unikalnych dla tej grupy wiekowej.
Badanie dotyczące okskarbazepiny, przeprowadzone przez Piña-Garza i wsp.3 i opublikowane w bieżącym numerze Neurology wykazuje, że możliwe jest przeprowadzanie badań lekowych z randomizacją nawet u bardzo małych dzieci. Dzięki protokołowi obejmującemu podawanie małych lub dużych dawek odniesiono się do obaw rodziców dotyczących stosowania placebo lub doboru leków. Chociaż protokół taki wymaga większej wielkości próby w porównaniu z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, to stanowi odpowiedź na obawy rodziców i instytucji nadzorujących, dotyczących stosowania placebo u dzieci z napadami padaczkowymi. Inną mocną stroną badania było wykorzystanie monitorowania wideo-EEG do rejestracji napadów w okresie wyjściowym i podczas leczenia okskarbazepiną. Napady u małych dzieci mogą być trudne do rozpoznania i sklasyfikowania.7 Zastosowanie monitorowania wideo-EEG umożliwiło również zamaskowanie sposobu leczenia przed osobą oceniającą EEG. Wykorzystanie wideo-EEG było możliwe dzięki dużej częstości napadów u dzieci z lekooporną padaczką, co oznacza, że do uzyskania niezbędnych danych dotyczących skuteczności wystarczający był względnie krótki czas monitorowania wideo-EEG.
Chociaż badanie zakończyło się pomyślnie, to jednak wskazuje ono na trudności związane z prowadzeniem takich badań. Aby osiągnąć wymaganą liczbę badanych, konieczne było zaangażowanie 30 ośrodków, w tym wielu poza Stanami Zjednoczonymi. Duża liczba ośrodków koniecznych do przeprowadzenia badania klinicznego dotyczącego względnie częstego schorzenia, jakim jest padaczka u dzieci, mówi o trudnościach w rekrutacji pacjentów, nawet do takiego badania, w którym jedyną zmienną poddaną randomizacji jest dawka leku. Ponadto, z powodów które pozostają niejasne, badania nie przeprowadzono metodą ślepej próby i dlatego wprowadzono dodatkowe źródło błędu w ocenie mniej nasilonych działań niepożądanych, takich jak nieukładowe zawroty głowy i senność.
Mimo tych wszystkich zastrzeżeń, końcowym przesłaniem tego badania jest fakt, że takie ostrożnie prowadzone badania lekowe u dzieci są możliwe do wykonania. W niektórych rzadkich dziecięcych zespołach padaczkowych, w których mało prawdopodobne jest włączenie do badania z randomizacją wystarczającej liczby pacjentów, konieczne może być inne podejście. Nie dotyczy to jednak częstszych rodzajów napadów i zespołów padaczkowych. Dla klinicystów, którzy leczą dzieci chore na padaczkę, ważne są dobrze zaprojektowane badania dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leków. Badania prowadzone nad okskarbazepiną obecnie rozciągają się na populację od niemowląt do osób dorosłych i obejmują zarówno monoterapię8 jak i leczenie uzupełniające. Optymalne leczenie dzieci, a szczególnie niemowląt, wymaga dostępu do danych tej samej jakości jak dotyczących dorosłych i nie powinno być ekstrapolacją danych dotyczących dorosłych.
Piśmiennictwo


©snauka.pl 2016
wyślij wiadomość